不良反应可能会成为PD-1产品的非系统性风险，留给PD-1/PD-L1的时间真的不多了。

2021两会期间，恒瑞医药创始人孙飘扬喊出PD-1类药物“资本推波助澜、产品泡沫很大”之后，业界沉默了。短短5年时间，这款“抗癌神药”吸引了大量资本和药企的投入，经历了一轮爆炒。

如今，“带头大哥”似乎在喊话：都散了吧！

可是，建好的生产基地、招募来的销售团队，很难说散就散。当不少企业还沉浸在“生物医药弯道超车”的幻觉中时，危机已不知不觉来了。

2015年，美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移的症状，开始使用PD-1抑制剂，症状大幅改善，PD-1/PD-L1从此被大众熟知。

PD-1是免疫细胞表面的一种受体，可以和癌细胞产生的PD-L1蛋白结合，从而抑制人体免疫系统正常识别和杀灭癌细胞。科学家想到：设计一种蛋白质，先与免疫细胞上的PD-1受体或者癌细胞上的PD-L1蛋白结合，免疫细胞就能恢复功能，正常杀灭癌细胞。

根据这一原理，科学家相继研发出了PD-1和PD-L1两种免疫抑制剂，其作用机理几乎相同，因此业界一般称这类免疫药物为PD-1类药物，对比和评价时也经常放在一起讨论。

目前，在中国上市的PD-1有6款，其中国产4款，进口2款；已上市的两款PD-L1都是进口产品。其中，4款国产均已进入国家医保，其他外资品种则都没有。详细信息见下表：

在美国上市的PD-1产品，除了上述4款进口PD-1类产品之外，还包括赛诺菲与再生元的PD-1产品Libtayo，以及辉瑞和默克的PD-L1产品Bavencio。全球市场上，最有竞争力的是默沙东的K药和百时美施贵宝的O药。

“神药”PD-1能够大幅降价进医保，当然是天大的好事。问题是，这个从无到有的品种为什么不像别的创新药物那样，能维持“高冷”几十年，而是在短短几年之内就“泡沫很大”？

资本追捧固然是一个方面，而PD-1本身的特点，也决定了这个产品并非想象中的那么光鲜。

泡沫起因：国产PD-1研发快于外企？

天时、地利、人和，造就了PD-1在中国的“泡沫”。

“10年、10亿美元”，这是新药研发必须付出的时间和经济成本，国外的PD-1类研发同样遵循这条铁律。

2001年，美国Medarex公司启动PD-1的研发，带队的是华裔科学家王常玉。在此之前，日本科学家本庶佑已经从理论上证明了PD-1通路的作用，并于1994年找到了人类PD-1基因和蛋白。

但王常玉启动研究时，PD-1并不热门，市面上根本买不到相应的蛋白，只能从蛋白表达开始，一步步构建PD-1抑制剂。Medarex公司在2011年被百时美施贵宝收购，2014年，王常玉开发的PD-1在美国获批上市，这就是今天的O药。

同样，默沙东的K药也经历了长时间的研发。K药的发明者、默沙东科学家Gregory Carven在2006年启动了PD-1的研究，2014年9月，K药在美国上市。

然而，回溯国产PD-1的开发速度，会发现：“10年、10亿美元”的铁律似乎失灵了——

信达生物的PD-1于2018年底获批，往前倒推10年左右，信达的创始人俞德超还在康弘药业开发“康柏西普”；恒瑞医药的PD-1在2019年5月获批，2010年的时候，恒瑞刚刚从礼来挖来两位科学家，准备在糖尿病领域发力；百济神州的PD-1在2019年底获批，2010年的时候，公司两位创始人欧雷强和王晓东才刚刚遇上……

不可否认的是，2010年，国际金融危机的影响开始在医药投资界显现，大批海外生物技术人才在那时回流。

而中国的经济发展速度自北京奥运会后进入快车道，资本进入生物制药领域，同时，庞大的人口基数提供了广阔的市场空间。

所有这些，都是国内企业能在“一穷二白”的基础上，实现快速超越的基础。一些国产PD-1还采取了国际上通行的“License-in”模式，即购买国外研究机构基本成熟的品种，进一步加快研发速度。

PD-1抑制剂的开发难度或许并不算大，但离开了上述“天时地利人和”的因素，也不可能在短时间内百花齐放。

研发一拥而上，泡沫在所难免。

泡沫核心：大癌种人人争抢

从具体治疗目标来说，PD-1的泡沫几乎是不可避免的。

PD-1被称为“万能抗癌药”，但为了获得更大的市场利益，企业一定会聚焦高发癌种。

目前中国市面上销售的8款PD-1类产品中，K药获批的适应症最多，有6个，涵盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、头颈鳞癌；国产PD-1当中，恒瑞的卡瑞利珠单抗获批了4个适应症，涉及霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌、食管癌4个癌种。

目前，各家在研适应症几乎都涵盖所有癌种，最终结果难以预判，以下只分析已获批适应症——

非小细胞肺癌高发癌种。2020年全球新发肺癌220万人，其中中国82万人，是中国男性发病率中的第一，女性发病率第二的癌种。而且无论男女，肺癌死亡率均列第一。非小细胞肺癌占肺癌人数的85%以上。按此推算，2020年中国非小细胞癌新发患者约70万人。各家都把非小细胞肺癌列为第一目标。恒瑞、信达、百济神州、默沙东、百时美施贵宝和阿斯利康这6家的PD-1类药物都已经布局了非小细胞肺癌适应症。其中，K药有3个与非小细胞肺癌有关的适应症，其它产品目前都只有1个。在这一领域，K药暂时大幅领先，这或许是其历经两轮价格谈判，都没有选择大幅降价进医保的原因。肝癌全球十大高发癌症之一。去年全球新发肝癌91万人，发病率排第6。中国新发肝癌41万人，几乎占了全球的一半。非小肺适应症上，国产品种尚且能与进口货一较高下；但在肝癌上，目前国产PD-1中仅有恒瑞的产品获批。进口产品中，罗氏的T药也获批了肝癌适应症。其他各家几乎都在进行肝癌相关适应症的开发。胃癌去年全球新发77万人，发病率排第4，其中中国占了48万人。目前在中国，仅有O药获批了胃癌相关适应症。国际上，O药也几乎垄断了全球超过一半的PD-1治疗胃癌的市场。食管癌全球发病率排第7，去年全球新发食管癌60万人，中国占32万人，超过了全球的一半。食管癌适应症目前恒瑞PD-1和默沙东的K药都有获批，两家展开直接竞争。

其他一些小癌种，如霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、尿路上皮癌等，由于患病人数较少，相关适应症的实际经济效益相对不大。

健识局注意到：2020年底以来，默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康和罗氏均爆出在国外撤销PD-1产品适应症的消息。

其中，K药和O药都撤销了小细胞肺癌的适应症。阿斯利康的I药和罗氏的T药撤销了尿路上皮癌适应症。

这或许能给国内企业带来机会。

小细胞肺癌适应症目前国内仅有罗氏T药获批。受撤销消息的影响，未来在该适应症上的竞争上存在不确定性，君实PD-1的小细胞肺癌适应症目前已处在三期临床之中，很有希望在国产PD-1中首先获批。

尿路上皮癌适应症上，百济神州PD-1已经在中国获批，君实则在上市申请阶段。“国货”暂时处于领先地位。

非系统性风险：PD-1产品的不良反应

在PD-1一哄而上的同时，其不良反应往往被忽视。

理论上说，一款治疗癌症的药物如果能挽回生命，一般的不良反应都是可以接受的。但有的PD-1产品，其不良反应可能超出了可接受范围。

根据国家药监局药审中心发布的PD-1产品说明书，以及2019年以来中国知网上相关论文，可以了解到：PD-1的不良反应主要包括腹泻、肠炎、毛细血管增生症、免疫性肺炎等等。

根据发生频率，国家药审中心将不良反应分为“十分常见、常见、偶见、罕见、十分罕见”5个等级。频率为10%以上的，属于“十分常见”。以下是各款PD-1主要不良反应的信息：

K药贫血、甲状腺功能减退、头痛、腹泻、咳嗽及皮疹等“十分常见”。

O药血液中性粒细胞减少、腹泻、皮疹、疲乏等“十分常见”。

君实PD-1、信达PD-1、百济神州PD-1这三款国产PD-1产品的不良反应与K药、O药相似。其中，君实的包括：皮疹、贫血、甲状腺功能减退症、食欲下降、咳嗽等；信达的包括：甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、皮疹、贫血等；百济神州的包括：皮疹、疲乏、丙氨酸氨基转移酶升高等。

恒瑞PD-1除了上述几款PD-1 常见的不良反应之外，恒瑞PD-1还有着特殊的不良反应。恒瑞PD-1说明书显示，在接受治疗的1116例患者当中，最常见的不良反应是毛细血管增生症，不良反应发生率达到77.4%。

一篇论文称：一位女性患者在首次注射恒瑞医药的PD-1产品“卡瑞利珠单抗”之后，躯干上逐渐出现多个鲜红色丘疹， 随后治疗期间血管增生物的大小和数量均有所增加。

另一位男性患者更加严重。他自首次使用卡瑞利珠单抗约一个月后，躯干、头部、上肢等都出现了多个2-4mm大的红痣样、珍珠样、桑葚样的血管增生物，大概2个治疗周期后仍有新发皮疹。另外，该患者头部曾有一个“珍珠状血管增生物”破裂，经长时间压迫后才止血。

该论文称：PD-1引起的毛细血管增生症，目前仅发生于卡瑞利珠单抗，且发生率很高，其他PD-1抑制剂未见相关报道。

业内人士介绍：毛细血管增生并非只出现在体表，事实上使用恒瑞PD-1后，体内毛细血管同样存在增生，容易引发内血管破裂等问题。

随着越来越多的PD-1类产品上市，在疗效差距不大的情况下，不良反应的发生频率和严重程度会在一定程度上影响患者的用药选择，乃至影响市场竞争格局。

泡沫不破之法：罕见的中外联姻

正是由于中外企业在PD-1领域的齐头并进，这一创新药物没有出现以往外企“一边倒”的强势格局。相反，外资企业开始不断寻求与国内企业开展合作，成为医药行业少有的奇特景象。

君实和阿斯利康3月1日，君实生物发布公告，在PD-1领域与阿斯利康开展合作。阿斯利康将获得君实PD-1在中国大陆地区非核心城市区的推广权，同时获得君实PD-1即将获批的尿路上皮癌适应症的全国独家推广权。阿斯利康在中国县域市场的推广能力，以及在海外市场上的合作，都可能帮助君实拓宽市场空间。阿斯利康在合作之前，因为自身的PD-L1“英飞凡”没有达到临床试验终点的要求，主动撤销了在美国获批的尿路上皮癌适应症。拿下君实PD-1正好弥补了自身适应症的不足。百济神州和诺华2月27日，百济神州正式宣布：与诺华达成的合作正式生效，双方将共同开发百济神州PD-1，并将其商业化。百济神州将获得6.5亿美元的前期现金付款。诺华负责部分国家和地区的PD-1产品上市申报和后续商业化。百济神州可以选择在北美共同销售该产品。百济神州在PD-1上的海外合作并非一帆风顺。2017年7月，百济神州宣布与新基公司进行全球合作，开发其PD-1产品的海外市场。但2019年，新基公司被百时美施贵宝以740亿美元收购。施贵宝的O药和百济神州的PD-1属于竞品，百济神州与新基的合作业宣告终止。百济神州明确表示，“PD-1决不放弃海外市场”。终于，在被施贵宝横插一杠近两年后，诺华延续了其PD-1海外市场的战略规划。信达和礼来2020年8月18日，信达与礼来正式联合宣布：礼来将获得信达PD-1在中国之外、包括北美、欧洲及其他地区的独家许可，并计划在美国和其他市场注册信达PD-1。与此同时，信达将获得礼来支付的2亿美元预付款，以及一定的净销售额提成。在信达生物创业初期，礼来亚洲基金就参与了投资。据称当时礼来见到信达PD-1的实验数据后“惊为天人”，立刻放弃了自家的PD-1研发，转而选择投资信达生物。当然，药企选择研发方向会有很多的考量因素，传言并不足信。信达PD-1早在2020年初就进入国家医保，占据市场优势。2020年，信达的PD-1取得了超过22亿元的收入。

恒瑞与韩国CrystalGenomics2020年4月，恒瑞与韩国公司CrystalGenomics达成合作，将恒瑞PD-1产品在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利有偿许可给该公司，恒瑞获得约8775万美元的首付款以及恒瑞PD-1产品在韩国的净销售提成。

PD-1市场充满巨大的不确定性，短暂的抱团能让彼此的对抗不那么激烈，但这个赛道上没有永远的朋友，也没有永远的敌人，只有各取所需的合作。

泡沫根源：药多价低患者少

3月1日，2021年新版医保目录正式实施。去年底通过价格谈判进入医保的多款创新药物，其真实谈判价格也被公开。

2020年半年报中，君实生物披露公司PD-1产品毛利率为90.12%，这一毛利率水平与国内其他几家PD-1企业相当。

但在去年年底的价格谈判中，君实、恒瑞、百济神州三家PD-1产品的降价幅度都较大，基本在80%左右。

考虑到此前各家企业的“赠药”方案，各家毛利率降幅不会达到80%那么可怕的地步，但毛利率极可能从90%下降到40%，甚至更低。

加上营销推广等费用，国产PD-1也开始进入“微利时代”。

而且，市场远没有想象中的“千亿规模”那么庞大。PD-1类药物对不同癌种的应答率略有差异，但平均应答率只有20%左右。也就是说，只有约20%的癌症患者适合用PD-1类药物来治疗。

根据IARC的数据，2020年中国癌症新发病例数约为457万例，按此推算，PD-1类药物的实际适应人群在100万人左右。

去年3月，《美国国家癌症年度报告》发布，数据显示，得益于早期干预和治疗手段的提高，从2001年到2017年，美国总体癌症发病率和死亡率双双持续下降。

近年来，中国在大力推进肿瘤早筛等预防性公卫服务，人们的健康意识也在逐步增强。中国的肿瘤发病率极有可能在近年到达峰值之后开始缓慢下降。未来，包括PD-1在内的抗癌药物都会面临患者数量减少的窘境。

泡沫是会被一下戳破，还是慢慢消失？市场自会给出答案，新的泡沫也会出现在新的赛道。